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癌是什么?

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1971年,美国总统尼克松宣布“对癌宣战”。根据美国疾病控制和预防中心等机构发布的数据显示,2004~2008年,美国的癌症全国死亡率平均每年下降1.6%,延续了上世纪90年代以来的下降趋势。但是美国媒体依然表达了不满,质疑这场40年来斥资900亿美元的研究为何进展如此缓慢。
  为什么登月过去40年了,我们还不能治疗癌症?“当时人们觉得,曼哈顿计划3年时间可以制造出原子弹,8年时间可以实现登月,10年内一定能攻克癌症。”中国医学科学院肿瘤医院流行病研究室主任乔友林告诉本刊,他曾于1991~1997年在美国国家癌症研究所工作,多少经历了这场战争。“美国人过于自信了。他们那时知道得太少,不了解生命究竟有多复杂。”
  庞大的经费换来了大量的知识,科学家们已经了解关于健康细胞成长、分裂、凋亡的生物化学步骤,以及指导这些过程的基因,他们还一直在试图弄清这些由基因启动过程在癌细胞里如何变得乱七八糟。他们提出了一个又一个假说,并用几十年时间来证明这些假说的对错。他们究竟知道了什么?
  癌症的奥秘
  世界上第一个癌基因和第一个抑癌基因的发现者、美国生物学家罗伯特·温伯格(Robert Weinberg)说:“人们用了很长时间才认识到,生存本身就会得癌症。人体内每天有数千亿细胞进行基因复制和细胞再生,有些细胞在DNA复制过程中可能会出错,失败在所难免。人们现在可以活到80岁,人体没有垮掉简直是个奇迹。要让所有人都不得癌症,那才真是奇迹。”
  DNA复制错误为什么会产生癌?“在实验室待过的人都知道,养细胞挺难,它们很娇气,只长一层,一旦相互碰到一起,就会交换信号彼此停止生长。但是癌细胞不会,它们好养,遇到一起也不会停下来,一层叠一层地长。”空军总医院放疗科医生李平告诉本刊,“医学院的学生基本都有养细胞的经历。”
  癌细胞为什么会不停增长呢?1982年,温伯格发现了世界上第一个癌基因ras,负责传递让细胞增殖的命令。ras基因一旦出现异常,就会不停地命令细胞增殖,导致细胞无限增多,从而出现癌症。科学家发现,细胞的生长离不开外部信号,它们之间时刻进行着复杂的通讯,基因间由信号通路进行连接。用社会学家的术语,正常细胞是彻头彻尾的“无主见”,它们的行为完全掌控在周围世界手中。
  如今,科学家已经知道癌就是无限增殖的细胞。每一个细胞都接受到来自近邻细胞的信号,告诉它下一步怎么做。绝大多数情况下,这些信号都是让细胞处于不需要分裂的休眠状态,但是当人体受到创伤的情况下,信号就会指令细胞增殖和分裂,产生康复所需要的新细胞。每个细胞的DNA里都有一个基于指令的特定程序,接收信息,做出正确选择。有时候,DNA指令会出现小错误,当这种指令错误积累到足够多,远远超过人体的自我纠错能力时,肿瘤就可能发生了。
  像ras这样的癌基因数量庞大,它们在细胞内的通道星罗密布,四通八达。为了从整体上把握癌症,2005年底世界范围内发动了癌基因组计划,对50种癌症,每种采集500个患者癌细胞进行解读,测定他们相应的基因组特征,希望13年内找到致癌基因的元凶。经过几年研究,初步结果发现,引起癌症的基因突变因人而异,基因突变的全貌依然是个未解之谜。
  很多病人都知道,癌症不可怕,转移了才可怕。随着肿瘤的不断生长,有些癌细胞会挣脱原发肿瘤的控制,穿过其他细胞,进入淋巴和血液循环,最终侵入其他组织并“落地生根”。为什么会转移呢?科学家发现了很多操控癌细胞转移的基因,比如TWIST基因和HIF-1基因(缺氧诱导因子1)。这些基因都是生命早期胚胎发育的主要调控因子,在正常成年人体内它们一般都选择“沉默”。但是在很多癌症病例中,这些基因会被重新激活,开启更多恶性肿瘤的基因表达。它们还能提高癌细胞的代谢能力,唤醒它们的移动能力,经过免疫细胞“训练”的癌细胞,变得更加强大并开始移动,内向四周侵袭。
  能把这些令人生厌的基因除掉吗?答案是不能。因为这些基因在生命初期都发挥着重要作用,没有它们,小鼠在胎儿期就会死亡。
  科学家又要问,不管癌症扩散到哪里,人体都有免疫防御机制,为什么癌细胞没有被免疫系统消灭呢?以往他们认为,人体的免疫系统对肿瘤细胞是起着监控作用的,一旦发现异常,就会启动免疫应答机制来消灭肿瘤细胞,这被称为“免疫监管”。但是科学家在研究炎症和癌症关系时惊奇地发现,免疫细胞竟然能够促进癌症的发展。
  2002年,美国圣路易斯华盛顿大学的肿瘤生物学家罗伯特·希雷伯(R.D.Schreiber)提出了“免疫编辑”的假说。这个假说认为,免疫系统在抑制癌细胞扩张的同时,也有促进癌细胞生长的作用,就如同一个作家编辑自己的文稿,会对文字有弃有舍,最后的定稿和原稿有很大不同。这种看来似乎矛盾的免疫系统双重作用,正在被越来越多的实验证实。免疫细胞会临阵倒戈,促进癌细胞生长,而聚集在癌细胞附近的免疫细胞,还会引导癌细胞浸润其他组织。
  而这一切,只不过是它们的本职工作。以免疫细胞的代表人物巨噬细胞为例,一般来说一旦人体出现伤口,伤口附近就释放出大量携带求救信号的物质,巨噬细胞收到信号后,与其他免疫细胞一起大量聚集于伤口处,在此释放促进细胞移动和生长的物质。受到刺激后,皮肤细胞开始移动并修复伤口。癌细胞也会不断释放出携带呼救信号的物质,被信号物质吸引的巨噬细胞聚集而来,释放出促进细胞移动和生长的物质。癌细胞在此刺激下开始移动,随后巨噬细胞释放出破坏周围细胞的物质,为癌细胞开路,癌细胞被引导着“流窜”到达血管并扩散到全身。
  不只免疫细胞,其他正常细胞也会充当癌细胞的帮凶,给它们提供庇护所或者营养。有时候,它们看起来似乎是一家人。这也可以理解为什么有些攻击癌细胞的药物,会连带攻击了正常细胞。
  有时候,癌细胞有幸被消灭,但是过了几个月、几年、十几年它们又会卷土重来。
  2003年,美国斯坦福大学的迈克尔·克拉克(Michael Clarke)在拿小鼠做试验时,发现有的癌细胞注入小鼠体内数十个便可以出现肿瘤,有的注射数十万个依然没有变化,这是为什么呢?
  他发现,能够出现肿瘤的癌细胞类似于与生命根源有关的细胞,即成体干细胞,比如血液干细胞、皮肤干细胞、神经干细胞等等。干细胞有着分裂增殖、自我更新以及分化成其他细胞的能力,零星分布于人体中,用于更新衰老的、被损坏的组织,比如皮肤或肠道。肿瘤中发现的这种细胞被命名为癌干细胞,但是和成体干细胞不同的是,对于所有告诉它们停止分裂的化学信号,癌干细胞会统统忽略。
  癌干细胞被认为是产生癌症的根源,它能繁衍万千子孙,这些子孙加速分裂形成肿瘤。抗癌药物虽然能杀死子细胞,但是对癌干细胞基本不起作用,它们一旦产生对药物的抵抗性,会进一步产生出更顽固的癌细胞。初步治疗后,即使只有一个癌干细胞得以存活,它也可以在数周、数月或数年后产生一个新的肿瘤。
  虽然找到这种细胞是一个非常艰巨的工作,但迄今为止,所有经过详细检查的肿瘤中都找到了这种干细胞。癌干细胞的发现为科学家指出了一种全新的开发抗癌药物的方法:选择那些能够杀死癌症干细胞的药物,但是这方面的研究一直没有重大进展。攻击癌干细胞的药物,很可能会成为正常干细胞的毒药,让患者无法生存。
  困惑吗?这些与癌症相关的基因,也是与生命息息相关的东西。进化生物学认为,进化适应性已经将胎儿期、出生早期一直到生育期的癌症风险降到最低。随着时间积累,人体内基因突变的偶然性,加上外在的不确定因素,使得癌症的发生无法完全被阻止。“随着人口老龄化的加剧,癌症无法像天花、鼠疫那样的流行病一样被彻底消灭,只能通过改变社会、文化、环境等变量,减少它的出现。”陈万青说。
  寻找阿喀琉斯之踵
  关于癌症,科学家获得了大量的知识,掌握这些知识就能治好癌症吗?
  温伯格回顾几十年来的进展时说:“这些年我们逐渐了解了癌症的成因,但是要治愈大部分的癌症,与1971年相比并没有太大进步。即便是发现了癌症的成因,要想完全去除癌细胞,彻底治愈癌症,也还是有很大的困难。癌细胞的复杂性超出了我们的想象。”
  他在那本被奉为经典的大部头著作《癌生物学》中写道:“关于治愈这样的问题,不会出现决定性战役那样的胜利,不要指望一个重大突破就能治愈所有癌症。癌症并不是一种单一的疾病,要经过很多小的零星战斗,才能逐渐降低各种癌症的总体死亡率。”
  这样的战斗一直在进行,人们不停地寻找癌症的阿喀琉斯之踵。
  在古希腊神话里,海神之子阿喀琉斯曾被母亲浸在冥河里,练就刀枪不入之身。因为冥河水流湍急,母亲捏着他的脚后跟不敢松手,因此脚后跟成了他最脆弱的地方。在特洛伊之战中,阿波罗用毒箭射中了阿喀琉斯的脚后跟,要了他的命。后来,“阿喀琉斯之踵”被用来比喻即使是再强大的英雄,也有致命的死穴或软肋。
  上世纪80年代之前,癌症治疗大部分建立在癌细胞的两个基本弱点上。一个弱点是大部分癌症在扩散之前都是局部疾病,可以手术切除肿瘤或者用放射线烧灼癌细胞。另一个弱点是肿瘤细胞的生长速度很快,上世纪80年代以前发现的大部分化疗药物瞄准了这个弱点。抗叶酸剂类抗肿瘤药物,比如氨基蝶呤能阻断叶酸的代谢,叶酸是癌细胞分裂必需的营养,这样就能“饿死”它们;氮芥和顺铂能够影响DNA,而DNA损伤的细胞则不能复制基因,从而无法分裂;长春新碱是一种从长春花中提取的毒物,能够阻止细胞建立分子“脚手架”,而这是细胞分裂所必需的。
  但是这两种传统的癌症阿喀琉斯之踵——手术和放射线,本质上都是局部策略,当癌细胞转移之后这两种手段的使用就受到了限制,更多的手术和照射也带不来更多的治愈。
  化疗药物瞄准细胞生长的同时也打击了正常细胞,因为正常的细胞也同样生长。生长是肿瘤的一个特点,同时也是生命的特点。针对细胞生长的毒药,比如长春新碱和顺铂,会伤害正常生长的细胞。于是病人掉头发,白细胞、红细胞降低,皮肤和消化道黏膜受损。上世纪80年代,化学疗法也遇到了瓶颈,新发现的大多数药物在对细胞产生毒性的同时对治疗并没有什么用处。
  有没有一种能识别肿瘤细胞并攻击它,而不损伤正常细胞的药物呢?基础生物学研究带来了转机。2001年,靶向药物格列卫登上了美国《时代》周刊的封面,被称为“抗癌战争新弹药”、“21世纪最伟大的科技突破之一”。“靶向药物只攻击癌细胞,很少滥杀无辜,成为现在科学研究的宠儿,目前世界上研发的抗癌药中,大部分都是靶向药物。”医科院肿瘤医院副院长石远凯告诉本刊,他是国内靶向治疗的领军人物。
  手术、放疗和化疗被称为传统的癌症治疗“三板斧”,靶向治疗出现后人们把这四者称为癌症治疗的“四轮马车”。“以前化疗药物作用有限,放疗技术不够完善,因此根治性手术成为最主要治疗手段,但手术创伤大,患者生活质量低。目前,癌症综合治疗的格局发生了变化,随着技术发展放疗的毒副作用越来越低,而靶向药物更是给人们带来了新希望。”石远凯说。

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分类:50期 | 标签: | 243 views